5-HTP para el estado de ánimo: cómo actúa el precursor de la serotonina

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Por Jack Zheng, MS Pharmacy — fundador de MIHIYO Labs

Resumen

El 5-HTP (5-hidroxitriptófano) es el compuesto que el cuerpo convierte directamente en serotonina, y la limitada evidencia controlada sugiere un posible beneficio para el estado de ánimo deprimido, aunque la evidencia clínica sigue siendo escasa, anticuada y heterogénea en dosis y diseño de estudio. El 5-HTP oral puede someterse a descarboxilación periférica antes de llegar al sistema nervioso central: una enzima llamada descarboxilasa de aminoácidos aromáticos convierte el 5-HTP en serotonina fuera del cerebro, razón por la cual los estudios que combinan 5-HTP con un inhibidor de la descarboxilasa como la carbidopa reportan niveles de plasma notablemente más altos que el 5-HTP solo.¹ MIHIYO Labs formula su tira de disolución oral (ODS) Mood-Boost teniendo en cuenta ese mecanismo de conversión periférica y establece claramente dónde termina la evidencia humana sobre el 5-HTP.

¿El 5-HTP realmente aumenta la serotonina y eso ayuda al estado de ánimo?

El 5-HTP es el precursor metabólico inmediato de la serotonina — el cuerpo toma el aminoácido triptófano, lo convierte en 5-HTP y luego convierte el 5-HTP en serotonina en un solo paso enzimático. Suplementar con 5-HTP omite la primera conversión, que es la que limita la velocidad, razón por la cual se vende como una vía más directa para aumentar la serotonina que el propio triptófano.¹ La evidencia sobre si eso se traduce en un mejor estado de ánimo es real, pero más débil de lo que sugiere su comercialización: una revisión sistemática de Cochrane examinó 108 estudios, pero solo encontró dos ensayos, que incluyeron a 64 personas, que cumplían sus criterios de inclusión; esos ensayos, que combinaron 5-HTP con triptófano, mostraron una tendencia hacia un beneficio sobre el placebo en las escalas de depresión, pero los revisores concluyeron que la evidencia era demasiado limitada en calidad y cantidad para recomendar cualquiera de las dos sustancias para uso clínico rutinario.² Ese es el punto de partida honesto de este artículo — un mecanismo genuino, un registro de ensayos preliminar y lejos de estar asentado. Las dosis variaron ampliamente en la literatura; muchos de los ensayos de depresión más antiguos revisados por Turner y sus colegas utilizaron aproximadamente de 200 a 300 mg al día, algunos dividieron la dosis diaria en dosis más pequeñas, en parte porque los efectos adversos gastrointestinales como las náuseas parecen estar relacionados con la dosis y pueden reducirse con dosis individuales más pequeñas.¹

¿Cómo se convierte el 5-HTP en serotonina y por qué no llega todo al cerebro?

La enzima que convierte el 5-HTP en serotonina es la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), y no se limita al cerebro — es abundante en la pared intestinal, el hígado y otros tejidos periféricos.³ El 5-HTP oral puede someterse a esta descarboxilación periférica antes de llegar al sistema nervioso central, y la serotonina producida de esa manera no atraviesa la barrera hematoencefálica — se queda fuera del sistema nervioso central y puede, en cambio, provocar efectos intestinales y cardiovasculares, incluidas las náuseas. Esta conversión periférica es la razón mecánica por la cual los investigadores han combinado el 5-HTP oral con medicamentos inhibidores de la descarboxilasa en algunos estudios; no es una afirmación sobre una fracción precisa perdida cuando se toma 5-HTP solo, lo cual no se ha cuantificado directamente en humanos.

Los datos farmacocinéticos humanos proporcionan cierta información sobre la absorción y eliminación del 5-HTP, aunque los estudios disponibles son pequeños. En un pequeño estudio de dosis en estado estacionario de cinco pacientes con trastornos mioclónicos, todos tomando también un inhibidor periférico de la descarboxilasa, el 5-HTP oral alcanzó la concentración máxima en plasma aproximadamente entre 1,8 y 3,3 horas, y el área bajo la curva de concentración plasmática aumentó en proporción aproximada a la dosis, consistente con una farmacocinética lineal.⁴ Un estudio farmacocinético separado en sujetos sanos, que también utilizó pretratamiento con carbidopa, reportó una vida media biológica para el 5-HTP de aproximadamente 2,2 a 7,4 horas.⁹ Debido a que la descarboxilación periférica limita cuánto 5-HTP sobrevive intacto, los investigadores han combinado el 5-HTP oral con carbidopa, un inhibidor periférico de la descarboxilasa que no puede atravesar la barrera hematoencefálica por sí mismo; se ha demostrado que la coadministración aumenta notablemente los niveles plasmáticos de 5-HTP.¹ Esa combinación es una herramienta de investigación, no un producto de venta libre — la carbidopa es un medicamento recetado, y MIHIYO no la combina con 5-HTP en ningún producto.

¿Qué muestran realmente los ensayos sobre depresión y ansiedad?

El registro clínico sobre el 5-HTP es más antiguo que la mayoría de la literatura de suplementos y más pequeño de lo que debería ser para un compuesto tan ampliamente vendido. La revisión de 1987 de Byerley y sus colegas sobre los ensayos de antidepresivos disponibles en ese momento concluyó que el 5-HTP mostraba actividad antidepresiva con relativamente pocos efectos adversos, pero pidió estudios más grandes y mejor controlados — un llamado al que el campo solo respondió en parte en las décadas posteriores.⁵ Un estudio aleatorizado pequeño reciente en adultos mayores generalmente sanos proporciona datos preliminares adicionales sobre el estado de ánimo, aunque no fue un ensayo en depresión diagnosticada: 30 adultos en Singapur, con una edad media de mediados a finales de los 60 años, tomaron 100 mg de 5-HTP o un control sin suplemento por la noche durante 12 semanas. La puntuación de la Escala de Depresión Geriátrica del grupo de 5-HTP mejoró significativamente desde un punto de partida bajo para la semana 8, y una puntuación de evaluación cognitiva mejoró modestamente, pero no hubo un cambio significativo en una medida de ansiedad separada.⁶

Ese último punto importa, porque la ansiedad y la depresión a menudo se comercializan juntas bajo el término "apoyo para el estado de ánimo", pero la evidencia del 5-HTP no las respalda por igual. En uno de los pocos ensayos controlados de ansiedad, los pacientes con trastornos de ansiedad según el DSM-III fueron aleatorizados a 5-HTP, el antidepresivo clomipramina o placebo; el 5-HTP produjo una reducción moderada en las puntuaciones generales de síntomas y ansiedad en comparación con el placebo, claramente menos de lo que logró la clomipramina, y no mejoró los síntomas depresivos que a menudo acompañan a la ansiedad de la manera en que lo hizo la clomipramina.⁷

Lo que esto significa para la ODS Mood-Boost

Someto cada formulación de MIHIYO a las mismas dos métricas: biodisponibilidad y tiempo hasta la concentración máxima en plasma. Ninguna ha sido medida para la tira Mood-Boost en sí — ningún producto de MIHIYO ha publicado datos farmacocinéticos humanos — por lo que lo que sigue es una justificación de diseño, no una afirmación clínica. Una película que se disuelve y se traga muy rápidamente puede dejar una oportunidad limitada para la absorción transmucosa, razón por la cual mantener el contacto con la mucosa durante la disolución es parte de la estrategia de formulación. Ese es un principio de diseño de formulación que aplico a cada tira independientemente del ingrediente activo, no un resultado de absorción medido para ninguna molécula específica.

Dado que la actividad periférica de la AADC es un cuello de botella bien establecido para el 5-HTP ingerido oralmente, una vía de administración diseñada para permitir la posibilidad de cierta absorción transmucosa — potencialmente eludiendo parte del metabolismo de primer paso intestinal y hepático — es una elección de diseño motivada mecánicamente.³ Si realmente ocurre una absorción transmucosa significativa de 5-HTP con esta formulación no se ha establecido en estudios farmacocinéticos humanos, y no afirmaré lo contrario. No es la misma afirmación que "esta tira entrega más serotonina al cerebro" — nadie ha realizado ese ensayo en este producto. La ODS Mood-Boost combina 5-HTP con L-teanina; he escrito por separado sobre por qué esa combinación aparece junta y sobre por qué el tiempo hasta la concentración máxima es una métrica que las etiquetas suelen omitir.

Dónde la evidencia del 5-HTP se queda corta

Cuatro limitaciones merecen el mismo peso que el mecanismo anterior. Primero, la base de ensayos es pequeña, antigua y heterogénea en dosis y duración — varios de los ensayos fundamentales de depresión son anteriores a los estándares modernos de reporte, y los revisores de Cochrane lo dijeron directamente en lugar de maquillarlo.² Un puñado de ensayos pequeños positivos no es el mismo estándar de evidencia que un antidepresivo aprobado por la FDA, y no estoy insinuando que lo sea.

Segundo, el 5-HTP aumenta la serotonina, y combinar cualquier cosa que aumente la serotonina con un antidepresivo serotoninérgico — un ISRS, ISRN o IMAO — crea un riesgo plausible y potencialmente grave de toxicidad por serotonina (síndrome serotoninérgico), una combinación de estado mental alterado, inestabilidad autonómica y síntomas neuromusculares. Un informe de caso publicado describe a un paciente que tomaba sertralina y desarrolló síndrome serotoninérgico con rabdomiólisis que progresó a síndrome compartimental agudo después de tomar varios suplementos alimenticios, incluido el 5-HTP, junto con su antidepresivo recetado; el informe no aísla el 5-HTP como la única causa entre los suplementos involucrados, pero respalda la plausibilidad clínica de una interacción entre suplementos serotoninérgicos y medicamentos.¹⁰ Cualquier persona que tome un medicamento serotoninérgico no debería añadir 5-HTP sin la participación de su prescriptor.

Tercero, la conversión periférica de 5-HTP en serotonina también puede contribuir a efectos adversos gastrointestinales como náuseas y vómitos, ya que la serotonina actúa en receptores de la pared intestinal además del sistema nervioso central.¹³ Este es un efecto secundario mecánicamente plausible en lugar de una reacción idiosincrática rara. Esta es una razón por la cual se ha utilizado el aumento gradual de la dosis en algunos protocolos clínicos.

Cuarto, el abastecimiento tiene un historial documentado que vale la pena conocer. A finales de la década de 1990, Klarskov y sus colegas identificaron picos de contaminantes — la llamada familia "Pico X" — en las ocho muestras comerciales de 5-HTP que probaron, estructuralmente reminiscentes de la contaminación vinculada al brote de síndrome de eosinofilia-mialgia de 1989 de L-triptófano, aunque el 5-HTP en sí no se ha vinculado a un brote confirmado de esa magnitud.⁸ Ese historial es un argumento de abastecimiento y control de calidad, no una razón para evitar la molécula por completo, pero es una razón por la cual mantengo las pruebas de materia prima a un estándar más alto de lo que sugeriría por sí solo "es un ingrediente de suplemento común".

La conclusión

El 5-HTP para el estado de ánimo tiene un mecanismo real y bien descrito — conversión directa en serotonina — y evidencia de ensayos limitada, anticuada, pero direccionalmente positiva específicamente para el estado de ánimo deprimido; el caso para la ansiedad es más débil y menos consistente.²⁵⁶⁷ El 5-HTP ingerido oralmente está sujeto a descarboxilación periférica antes de llegar al sistema nervioso central.³⁴ Construí la ODS Mood-Boost alrededor de ese mecanismo, no alrededor de una promesa que la evidencia aún no respalda — y cualquiera que tome un medicamento serotoninérgico debería tratar el 5-HTP como una cuestión de interacción de medicamentos, no como una decisión de pasillo de suplementos.

Referencias

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5. Byerley WF, Judd LL, Reimherr FW, Grosser BI. 5-Hydroxytryptophan: a review of its antidepressant efficacy and adverse effects. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1987;7(3):127–137. PMID: 3298325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3298325/
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7. Kahn RS, Westenberg HGM, Verhoeven WMA, Gispen-de Wied CC, Kamerbeek WD. Effect of a serotonin precursor and uptake inhibitor in anxiety disorders; a double-blind comparison of 5-hydroxytryptophan, clomipramine and placebo. International Clinical Psychopharmacology. 1987;2(1):33–45. PMID: 3312397. DOI: 10.1097/00004850-198701000-00003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3312397/
8. Klarskov K, Johnson KL, Benson LM, Gleich GJ, Naylor S. Eosinophilia-myalgia syndrome case-associated contaminants in commercially available 5-hydroxytryptophan. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1999;467:461–468. PMID: 10721089. DOI: 10.1007/978-1-4615-4709-9_58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10721089/
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10. Patel YA, Marzella N. Dietary supplement-drug interaction-induced serotonin syndrome progressing to acute compartment syndrome. American Journal of Case Reports. 2017;18:926–930. PMID: 28839121. DOI: 10.12659/AJCR.904375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28839121/

Por Jack Zheng, MS Pharmacy — fundador de MIHIYO Labs. Enfocado en la I+D de tiras de disolución oral de alta biodisponibilidad y rápida absorción.