Por Jack Zheng, MS en Farmacia — Fundador de MIHIYO Labs
Resumen
La evidencia clínica de la melatonina respalda dosis menores que las que suelen ofrecer los productos minoristas de EE. UU. En un ensayo de 2001, 0,3 mg restauraron los niveles nocturnos normales de melatonina en plasma en adultos mayores de 50 años y mejoraron la eficiencia del sueño (Zhdanova et al.). La declaración autorizada por la EFSA para la reducción de la latencia de conciliación del sueño se establece en 1 mg tomada cerca de la hora de acostarse (EFSA, 2011). Un metaanálisis de 2005 encontró que la melatonina redujo la latencia de conciliación del sueño en unos 4 minutos de media (Brzezinski et al.). Una encuesta canadiense de 2017 encontró que el contenido de melatonina en los productos variaba entre un -83 % y un +478 % respecto a lo indicado en la etiqueta. La tira de disolución oral (ODS) para el apoyo del sueño de MIHIYO Labs está diseñada para proporcionar una dosis baja y precisa.
¿Cuánta melatonina necesita realmente para favorecer el sueño?
Mucho menos de lo que sugieren la mayoría de los frascos de suplementos de EE. UU. La curva dosis-respuesta de la melatonina para la conciliación del sueño no es una curva en la que «cuanto más, mejor», y la literatura clínica ha sido coherente al respecto durante dos décadas. Las cifras que realmente señala la evidencia son de 0,3 mg a 1 mg, tomadas cerca de la hora de acostarse, no los productos de 3 mg, 5 mg y 10 mg que predominan en los estantes estadounidenses.
Quiero analizar lo que realmente muestran los datos, porque la brecha entre «lo que probaron los estudios» y «lo que contiene la gomita de la mesita de noche» es una de las mayores discrepancias que he visto entre la ciencia y el mercado de suplementos.
El estudio de dosis bajas de Zhdanova y sus hallazgos
El punto de referencia más importante para la melatonina en dosis bajas es el ensayo de Zhdanova publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. El equipo incluyó a adultos mayores de 50 años, entre ellos 15 con una disminución confirmada de la eficiencia del sueño relacionada con la edad, y probó 0,1 mg, 0,3 mg y 3,0 mg de melatonina oral frente a un placebo, tomados 30 minutos antes de acostarse.1
La dosis de 0,3 mg elevó los niveles de melatonina en plasma hasta situarlos dentro del rango fisiológico normal nocturno y restauró significativamente la eficiencia del sueño. La dosis de 3,0 mg elevó los niveles de melatonina en plasma muy por encima del rango nocturno normal, lo que los autores interpretaron como un nivel suprarreal; y, lo que es importante, la dosis más alta no proporcionó un mayor beneficio en la eficiencia del sueño en la medida principal. Los autores plantearon que lo que restauró la eficiencia del sueño en los adultos mayores estudiados fue una dosis ajustada a la fisiología, no una farmacológica.
Para un formulador, ese artículo es una doctrina, no un dato. Indica que la dosis debe ajustarse a los niveles fisiológicos de melatonina, no a lo que encaje en un intervalo de fabricación de 3 mg o 5 mg.
La dosis regulatoria establecida por la declaración autorizada por la EFSA
La EFSA, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, evaluó la evidencia humana sobre la melatonina y la latencia de conciliación del sueño y emitió una declaración de salud autorizada. El texto de la declaración es específico: la melatonina contribuye a la reducción de la latencia de conciliación del sueño, y la declaración puede utilizarse para alimentos que proporcionen al menos 1 mg de melatonina por porción cuantificada, tomada cerca de la hora de acostarse.2
La cifra de 1 mg no es un objetivo. Es un mínimo regulatorio que la EFSA consideró respaldado por los ensayos humanos disponibles en ese momento. Las dosis inferiores a 1 mg también pueden funcionar fisiológicamente —el artículo de Zhdanova lo demuestra directamente1—, pero la declaración de la EFSA requería una dosis defendible para el uso general de la etiqueta. El punto relevante para un lector estadounidense es que este es el mínimo que un regulador europeo consideró respaldado por la evidencia, no el máximo.
El rango popular de dosis en EE. UU. de 3 mg a 10 mg se sitúa muy por encima de este. No está anclado a una razón de eficacia clínica. Está anclado a la convención de fabricación y a la suposición de que más es mejor.
El metaanálisis de Brzezinski y el tamaño del efecto
Si se resumen los ensayos humanos que han planteado la sencilla pregunta «¿la melatonina reduce la latencia de conciliación del sueño?», la respuesta es sí, de media, pero el tamaño del efecto es modesto.
Brzezinski y sus colegas agruparon 17 estudios con 284 sujetos en un metaanálisis de 2005 en Sleep Medicine Reviews. La melatonina redujo la latencia de conciliación del sueño en 4,0 minutos (IC del 95 % de 2,5 a 5,4). También aumentó la eficiencia del sueño en un 2,2 % y la duración total del sueño en 12,8 minutos.3 Son efectos reales y estadísticamente significativos. No son efectos grandes. Son el tipo de efecto que se esperaría de un pequeño estímulo fisiológico, no de un sedante.
Creo que es importante plantearlo con honestidad. La melatonina no es una pastilla para dormir. Es una molécula de señalización del sistema circadiano que, cuando se administra en cantidades aproximadamente fisiológicas en el momento adecuado, puede acortar en unos minutos el tiempo necesario para conciliar el sueño y mejorar modestamente la eficiencia del sueño. Llamarla algo más que eso es una afirmación de marketing, no clínica.
Por qué la farmacocinética de la melatonina oral dificulta la precisión de la dosis
La complicación de la dosis-respuesta se ve agravada por el comportamiento real de la melatonina oral en el organismo. La revisión sistemática de la farmacocinética de la melatonina de Harpsoe y sus colegas informó de una amplia variabilidad entre estudios en Tmax, Cmax y biodisponibilidad para la melatonina oral de liberación inmediata en adultos sanos.4 La misma dosis indicada en la etiqueta no produce la misma curva en plasma en todas las personas ni en todos los productos.
Esa variabilidad importa por dos razones.
En primer lugar, una dosis en el extremo superior del rango de venta libre superará de forma fiable los niveles fisiológicos en plasma, a veces por un orden de magnitud, pero ese exceso no se traduce en un beneficio proporcional para la conciliación del sueño.13 La dosis-respuesta se asemeja más a una meseta que a una pendiente por encima del rango fisiológico.
En segundo lugar, si el propio producto está mal etiquetado, el cliente no puede calibrar nada. Erland y Saxena (2017) analizaron 31 productos naturales de salud con melatonina vendidos en Canadá y encontraron que el contenido medido variaba entre un -83 % y un +478 % respecto a lo indicado en la etiqueta.5 En otras palabras, en este conjunto de datos, una pastilla de «5 mg» podría contener desde menos de 1 mg hasta aproximadamente 29 mg, y la variación entre lotes era visible incluso en un solo producto. El análisis de 2023 de Cohen y sus colegas en JAMA sobre las gomitas de melatonina vendidas en EE. UU. llegó a una conclusión similar: 22 de 25 (88 %) estaban etiquetadas de forma inexacta, con contenidos medidos de entre el 74 % y el 347 % de lo indicado.6
Si la dosis-respuesta es plana por encima de los niveles fisiológicos y las etiquetas no son fiables, la pregunta práctica es: ¿cómo ofrecer a un cliente una dosis en la que pueda confiar?
La imagen honesta de la dosis y su efecto en una tabla
| Dosis | Lo que muestra la literatura | Fuente |
|---|---|---|
| 0,1 mg | Por debajo del efecto claro en la eficiencia del sueño en adultos mayores | Zhdanova et al., 2001 |
| 0,3 mg | Restauró los niveles de melatonina en plasma al rango nocturno normal; mejoró la eficiencia del sueño en adultos mayores | Zhdanova et al., 2001 |
| 1 mg | Dosis respaldada por la EFSA para la declaración de salud de «reducción de la latencia de conciliación del sueño» | EFSA, 2011 |
| 3 mg | Niveles de melatonina en plasma muy por encima del rango fisiológico; sin mayor beneficio en la eficiencia del sueño que 0,3 mg en el ensayo de Zhdanova | Zhdanova et al., 2001 |
| Agrupado en ensayos | Reducción media de la latencia de conciliación del sueño de 4,0 min; eficiencia del sueño +2,2 %; sueño total +12,8 min | Brzezinski et al., 2005 |
| Rango extremo | Productos de venta libre medidos entre un -83 % y un +478 % respecto a la etiqueta | Erland y Saxena, 2017 |
El patrón es claro. Las dosis menores, tomadas cerca de la hora de acostarse, se ajustan a la fisiología. Las dosis mayores no proporcionan mayores efectos en el sueño en adultos sanos, y las etiquetas poco fiables implican que la dosis real que toma el cliente puede estar muy lejos de lo que indica el frasco.
Lo que esto significa para MIHIYO Sleep-Support
Para el Sleep-Support ODS, el cálculo sigue este orden:
- Establecer la dosis en la que la evidencia humana es más sólida. Es decir, el rango de 0,3 mg a 1 mg —Zhdanova para el extremo inferior y la EFSA para el mínimo de la declaración regulada.12
- Elegir un formato de administración que proteja esa dosis baja de los problemas de variabilidad documentados en las encuestas sobre gomitas y pastillas.56
- Evitar el fallo de precisión de la dosis unitaria que describe la literatura sobre gomitas utilizando una película con una masa de polímero conocida y una carga activa medida por tira.
Ese último punto es la razón por la que sigo recurriendo al formato de tira específicamente para la melatonina. Una película de dosis baja y precisa no necesita ser «más potente» que una gomita de 10 mg. Necesita corresponder de forma fiable a lo que indica, con una dosis respaldada por la literatura.
El argumento honesto que acompaña a este es el de la vía de absorción. Algunas formulaciones de melatonina sublingual y bucal han mostrado una Cmax y un AUC superiores a los de las pastillas ingeridas a dosis equivalentes, lo que es coherente con un desvío parcial del primer paso hepático.4 Esa es una ventaja real de la vía, y argumenta a favor de mantener la dosis baja en lugar de alta, porque se puede lograr la misma exposición administrada con menos material de partida. Para los lectores que desean los detalles de la dosis y el formato en un solo lugar, nuestro artículo anterior sobre la dosis de la tira de melatonina y la comparación entre tira y gomita son la continuación natural.
Los límites del argumento de la dosis baja
Tampoco quiero exagerar las bondades de la melatonina en dosis bajas.
No trata el insomnio en el sentido clínico. El tamaño del efecto de unos pocos minutos en la latencia de conciliación del sueño del metaanálisis de Brzezinski es estadísticamente fiable, pero no es lo que supone el tratamiento del insomnio.3 Para el insomnio crónico, la intervención de primera línea respaldada por la evidencia es la terapia cognitivo-conductual para el insomnio, no una gomita de melatonina.
Tampoco resuelve por sí sola el desajuste circadiano. Para el desfase horario o el cambio de fase por trabajo por turnos, la dosis, el momento en relación con la noche interna del usuario y la dirección del cambio importan al menos tanto como los miligramos. La melatonina administrada fuera del protocolo puede desplazar la fase circadiana en la dirección equivocada.
Por último, los datos sobre el uso a largo plazo de melatonina nocturna en adultos sanos son menos sólidos de lo que sugiere el marketing. Se aplican las precauciones habituales sobre el embarazo, las afecciones sensibles a las hormonas y las interacciones con sedantes e inmunosupresores. Ninguno de los ensayos citados aquí justifica la melatonina diaria como norma.
Conclusión
Para la mayoría de los adultos que usan melatonina para favorecer la conciliación del sueño, la base de evidencia respalda dosis cercanas a 0,3 mg o 1 mg, tomadas cerca de la hora de acostarse, con expectativas realistas de una reducción de unos pocos minutos en el tiempo necesario para conciliar el sueño, de media. Las dosis mayores no superan un umbral más alto en los ensayos controlados y elevan los niveles de melatonina en plasma muy por encima del rango nocturno normal del organismo. Con etiquetas que muestran contenidos medidos de entre un -83 % y un +478 % respecto a lo indicado en encuestas independientes, la precisión de la dosis importa al menos tanto como los miligramos impresos en el frasco. La tira Sleep-Support de MIHIYO Labs está diseñada en torno exactamente a esa restricción.
Referencias
- Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, Taylor JA, Shi JP, Leclair OU. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4727-4730. PMID: 11600532. DOI: 10.1210/jcem.86.10.7901. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11600532/>
- EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency. EFSA Journal. 2011;9(6):2241. DOI: 10.2903/j.efsa.2011.2241. <https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/2241>
- Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shushan A, Ford I. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2005;9(1):41-50. PMID: 15649737. DOI: 10.1016/j.smrv.2004.06.004. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15649737/>
- Harpsøe NG, Andersen LP, Gögenur I, Rosenberg J. Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(8):901-909. PMID: 26008214. DOI: 10.1007/s00228-015-1873-4. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26008214/>
- Erland LA, Saxena PK. Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content. J Clin Sleep Med. 2017;13(2):275-281. PMID: 27855744. DOI: 10.5664/jcsm.6462. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27855744/>
- Cohen PA, Avula B, Wang YH, Katragunta K, Khan I. Quantity of Melatonin and CBD in Melatonin Gummies Sold in the US. JAMA. 2023;329(16):1401-1402. PMID: 37097362. DOI: 10.1001/jama.2023.2296. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37097362/>
- Andersen LP, Werner MU, Rosenkilde MM, Harpsøe NG, Fuglsang H, Rosenberg J, Gögenur I. Pharmacokinetics of oral and intravenous melatonin in healthy volunteers. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17:8. PMCID: PMC4759723. DOI: 10.1186/s40360-016-0052-2. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26893170/>
Por Jack Zheng, MS en Farmacia — Fundador de MIHIYO Labs. Especializado en I+D de tiras de disolución oral de alta biodisponibilidad y rápida absorción.
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